|
08.11.2005
На основании результатов обследования (гистологическое исследование соскоба или биоптата эндометрия, определение эндометриальных белков и др.) 50 пациенток с неразвивающейся беременностью в сроки 4—12 нед и 50 беременных, обратившихся для проведения хирургического аборта в аналогичные сроки, представлены патогенетические механизмы неразвивающейся беременности на фоне хронического эндометрита.
Показана значимость оценки морфофункционального состояния эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и хроническим эндометритом.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают не только лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости, но и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин, создавая тем самым главные медицинские, социальные и экономические проблемы во всем мире. По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн. случаев воспалительных заболеваний органов малого таза, т.е. каждая 10-я женщина в течение репродуктивного возраста имеет воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения [4, 8]. В России воспалительные заболевания составляют в структуре гинекологической заболеваемости от 28 до 34% и не имеют тенденции к снижению [2, 8]. В связи с этим все большее внимание уделяется поиску оптимальных путей решения проблем, связанных с последствиями воспаления.
Воспалительные заболевания чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обусловливая синдром хронической тазовой боли (24%), бесплодие (40%), невынашивание беременности (45%), эктопическую беременность (3%) [5, 6]. Основным пусковым механизмом в развитии воспаления является микробная инвазия (микробный фактор). Анализ результатов многочисленных бактериологических исследований в гинекологии, произведенных за последние 50 лет, выявил смену возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза. В 40—60-е годы XX века ведущее место занимал стрептококк (31,4%); в 60—70-е годы — стафилококк (54,5%).
С 80-х годов XX века большинство исследователей единодушны во мнении, что ведущим инициатором ВЗОМТ являются ассоциации неспорообразующих грамотрицательных (бактероиды, превотелла, фузобактерии) и грамположительных анаэробных микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии) и реже грамположительной микробной флоры (стрептококк, энтерококк, стафилококк) [2J.
Практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе. С 80—90-х годов XX века большое значение в генезе ВЗОМТ уделяется инфекциям, передаваемым половым путем (ИГТПП) (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, вирусная инфекция, кандидоз), 50—70% заболеваний органов малого таза вызваны хламидиями и уреаплазмами [8].
Пути влияния инфекции на репродуктивную систему женщин многообразны.
На центральную нервную систему.
Морфологические и функциональные изменения в органах репродуктивной системы при воспалении обусловливают патологическую афферентацию в отделы ЦНС, регулирующие гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему. В результате этих изменений происходит снижение эндокринной функции яичников, при котором нередко нарушается процесс овуляции.
На эндокринную систему.
Воспалительные изменения в яичниках неизбежно отражаются на их функции, приводя к нарушению продукции эстрогенов и прогестерона. Наиболее частое последствие хронического оофорита — абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность, т.е. недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ). Отсутствие адекватных реакций эндометрия на гормональную стимуляцию можно объяснить не только морфологическими изменения ми в ткани эндометрия, но и нарушением функции его рецепторов вследствие воспаления.
На иммунную систему.
ВЗОМТ приводят к нарушению иммунитета, проявляющемуся в снижении интерфероновой активности (системы интерферона); снижении активности естественных киллеров; уменьшении активности макрофагов; угнетении клеточного звена иммунитета в виде дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета и поликлональной стимуляции и В-лимфоцитов; увеличении количества иммуноглобулинов всех классов.
Помимо влияния на общую систему иммунитета, инфекционные агенты вызывают серьезные изменения в местном иммунитете, которые проявляются:
увеличением количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов;
преобладанием Т-клеточного звена иммунитета над Т2;
увеличением количества IgM, IgA, IgG, что способствует реакциям отторжения эмбриона.
Таким образом, изменения в иммунной системе, функция которой заключается в распознавании и элиминации чужеродных антигенов, могут быть причиной неадекватного ответа матери на наступление и развитие беременности, что может приводить к бесплодию или невынашиванию [5].
На плод.
В ранних стадиях эмбриогенеза (зигота, морула, свободная бластоциста) воспалительная реакция в системе мать—плацента—плод вообще не возникает, и единственно возможным ответом на действие любого раздражителя является альтеративный процесс и гибель продукта зачатия. В период имплантации полноценная воспалительная реакция также отсутствует. На этапе плацентации воспалительная реакция документируется лишь в пределах материнских частей париетального и базального эндометрия.
Только на 3—4-й неделе в строме мезенхимальных незрелых ворсин появляются плацентарные макрофаги — клетки Гофбаура—Кащенко, которые оказывают протективное действие в отношении ряда возбудителей, но могут являться и резервуаром для размножения некоторых из них (вирус папилломы человека). В более поздние сроки инфекция к плоду может передаваться разными путями, но чаще всего — трансплацентарно, приводя к порокам развития, фетоплацентарной недостаточности и другим осложнениям гестации [9].
Это значит, что в самые ранние сроки беременности успех имплантации и плацентации при наличии инфекции зависит в основном от состояния эндометрия. Инфекционные агенты лишь тогда приводят к нарушению репродукции, когда их патогенное действие реализуется в эндометрии в виде его различных патологических изменений, в частности морфофункциональной неполноценности.
Следствием инфицирования эндометрия, как известно, является хронический эндометрит, который в настоящее время характеризуется длительным, скрытым, латентным, часто первично-хроническим течением: развитием патологических аутоиммунных процессов на местном и системном уровнях; а главное — несоответствием структурных изменений в эндометрии клинической картины заболевания. Причем инфекционные агенты могут не выявляться после антибактериальной терапии, но последствия их бывают тяжелыми.
Основным диагностическим методом выявления хронического эндометрита и оценки эффективности его лечения является гистологическое исследование соскоба или биоптата эндометрия в раннюю пролиферативную фазу. Однако, помимо структурных изменений, важно оценить его функциональную активность [1, 6, 7].
Для успешной имплантации плодного яйца и прогрессирования беременности необходимы наличие генетически полноценного эмбриона, адекватного развития эндометрия, готового к рецепции бластоцисты и создание в организме матери локальной иммуносупрессии.
С ранних сроков физиологической беременности эндометрий претерпевает изменения, направленные на обеспечение жизнеспособности эмбриона и формирование плаценты. Причем не только структура эндометрия, но и состав эндометриального секрета во многом определяют вероятность выживания и имплантации свободной бластоцисты или прекращение ее развития [1, 7,10]. Сразу после выхода бластоцисты в полость матки (4—5-й день после оплодотворения) она оказывается в секрете, поступающем из многочисленных устьев эндометриальных желез; бластоциста начинает "молекулярный диалог" с маточным эпителием для достижения максимальной рецептивности с "окном имплантации".
Важно подчеркнуть, что свободная бластоциста в течение 1,5—2 сут находится в окружении муцина (Мисс-1) и различных эндометриальных белков, которые защищают от инфекций, других вредных воздействий и осуществляют ее иммунную защиту [6].
Наиболее информативным и доступным для определения является a2-микроглобулин фертильности (АМГФ), который рассматривают как показатель функциональной активности маточных желез. Эпителиоциты желез продуцируют АМГФ уже на 5—6-й день после овуляции, т.е. к тому моменту, когда при состоявшемся оплодотворении бластоциста попадает в полость матки [1,7]. АМГФ вызывает увеличение продукции интерлейкина-6 эпителием эндометрия, это дает возможность предполагать участие данного белка в сети иммуномодулирующих пептидов. Кроме того, известно его свойство подавлять активность естественных киллеров, что может влиять на формирование системы мать—плацента—плод. В процессе погружения бластоцисты в функциональный слой эндометрия появляется принципиально новый механизм репродукции — цитотрофобластическая инвазия.
Клетки цитотрофобласта продуцируют каскад особых цинкзависимых металлопротеаз, которые "протравливают" дорогу для погружающейся бластоцисты. Темпы и глубина цитотрофобластической инвазии определяются местной пара- и аутокринной регуляцией. Одним из паракринных ингибиторов цитотрофобластической инвазии является плацентарный а-микроглобулин (ПАМГ), т.е. местный эндометриальный белок, синтезируемый децидуальными клетками промежуточного типа [1, 10].
В литературе есть достаточно много противоречивых сведений об изменении их содержания в сыворотке крови при различных осложнениях беременности. По данным некоторых авторов, уменьшение содержания АМГФ и увеличение содержания ПАМГ в крови является признаком плацентарной недостаточности и внутриутробного страдания плода [1]. Однако особенности их продукции при воспалительных процессах в эндометрии не изучены.
Целью настоящего исследования явилось изучение морфофункционального состояния эндометрия у женщин с ранней потерей беременности на фоне ВЗОМТ. На базе МОНИИАГ проведено исследование гистологической структуры эндометрия и продукции эндометриальных белков АМГФ и ПАМГ при хроническом эндометрите у женщин с неразвивающейся беременностью (НБ). Для этого обследованы 100 пациенток, составивших две группы: 50 пациенток с неразвивающейся беременностью в сроки 4—12 нед гестации (основная группа) и 50 женщин, обратившихся для проведения хирургического аборта в аналогичные сроки (контрольная группа).
Всем пациенткам при поступлении проводилось общеклиническое, ультразвуковое, иммунологическое (определение волчаночного антикоагулянта — ВА); анти-ХГ, гемостазиологическое исследование, а также определение АМГФ и ПАМГ в сыворотке крови иммуноферментным методом.
Для характеристики микроокружения эмбриона при НБ был максимально использован соскоб из полости матки: проводилось его бактериологическое исследование, выявление ИППП методом ПЦР, тщательное гистологическое изучение и определение эндометриальных белков в месте синтеза, т.е. в гомогенате эндометрия иммуноферментным методом. Результаты гистологического анализа эндометрия при неразвивающейся беременности показали, что у 17 пациенток была диагностирована анэмбриония с отсутствием воспалительных изменений, у 28 (56,0%) пациенток наблюдался подострый или хронический париетальный и базальный децидуит: в 50% случаев - с микроабсцессами и максимальной лейкоцитарной инфильтрацией под маточным эпителием и в глубине компактного слоя, что наглядно свидетельствовало о восходящем пути инфицирования, т.е. из полости матки.
При этом отмечались концентрация лимфоцитов вокруг маточных желез с тяжелой дистрофией эпителиальных клеток, или с их узелковой пролиферацией, а также некроз отдельных рассеянных высокодифференцированных децидуальных клеток. В маточно-плацентарной области отмечались также мелкие очаги кровоизлияний, по периферии которых наблюдался некроз окружающих пластов децидуальных клеток. В остальных 5 случаях выявлены менее выраженные проявления париетального эндометрита без формирования микроабсцессов, но с выраженными признаками артериита. Вследствие непосредственного повреждения железистого аппарата эндометрия и вторичных изменений в эндокринной системе на этом фоне отмечались задержка развития и/или дискоординация, а также микрокистозная трансформация желез компактного и спонгиозного слоев париетального эндометрия.
Причем эта патология желез формировалась достаточно рано, начиная с пролиферативной фазы цикла. При умеренно выраженных признаках хронического эндометрита наблюдалось отставание в развитии желез. Более того, на фоне хронического эндометрита наблюдалась поверхностная трофобластическая инвазия, которая только в 50% случаев приводила к начальной гестационной перестройке спиральных артерий. В якорных ворсинах отсутствовали пролифераты цитотрофобласта, а мигрирующие его формы проникали только в пределах прилежащего слоя децидуальных клеток высокодифференцированного типа без распространения в глубокий спонгиозный слой базального эндометрия.
Эти данные свидетельствуют о задержке формирования маточно-плацентарного кровотока, т.е. об отсутствии должного притока материнской артериальной крови в формирующуюся плаценту и о неадекватности гемохориального питания зародыша, а затем эмбриона. Определение концентрации АМГФ показало, что описанной выше гистологической картине соответствовало резкое угнетение функциональной активности желез, на что указывали низкие концентрации АМГФ в гомогенате эндометрия и сыворотке крови по сравнению с таковыми у женщин контрольной группы (59 370±2924 и 826±39 нг/мл; и 138 916±3679 и 1473±87 нг/мл соответственно, р<0,05). Это значит, что одним из патогенетических механизмов нарушения имплантации и/или плацентации, ведущих к потере беременности на фоне хронического эндометрита, непосредственно является дефицит продукции АМГФ в эндометрии.
Уменьшение его диффузного потока в амниотическую жидкость приводит к нарушению метаболических и иммунных взаимоотношений эмбриона с материнским организмом, обусловливающих его гибель. Глубокому нарушению цитотрофобластической инвазии соответствовала тенденция к уменьшению его продукции ПАМГ в эндометрии (208±72 нг/мл) и в сыворотке крови (5,2±0,8 нг/мл) по сравнению с показателями у пациенток контрольной группы (225±95 и 6,9±0,7 нг/мл соответственно).
Бактериологическое и ПЦР-исследование (ПЦР-полимеразная цепная реакция) материала соскоба из полости матки показало, что наиболее часто встречающимися возбудителями инфекций были уреаплазмы, микоплазмы, вирус простого герпеса. Причем лишь у 10,7% пациенток наблюдался один вид возбудителя. У остальных выявлены различные сочетания бактериальной и бактериально-вирусной инфекции, которая обнаруживалась в эндометрии у 100% пациенток основной группы, в цервикальном канале — у 7,1 % этих больных.
Обращает на себя внимание тот факт, что частота выявления инфекции из цервикального канала и полости матки в основной и контрольной группах не совпадают. Так, в основной группе лишь у 10,7% женщин в цервикальном канале выявлены отдельные виды возбудителей ИППП или их сочетание; в контрольной группе перед производством хирургического аборта инфекция в цервикальном канале не выявлялась ни у одной пациентки, а в эндометрии обнаружена у 7 (14,0%) женщин, хотя при этом гистологическая структура эндометрия и продукция эндометриальных белков были в пределах нормы и беременность протекала нормально. Это еще раз подтверждает определяющую роль морфофункциональных изменений эндометрия под влиянием инфекционных агентов.
Противовоспалительная терапия пациенток с хроническим эндометритом проводилась по общепринятым схемам с применением антибиотиков широкого спектра действия или с учетом чувствительности бактериальной микрофлоры, эубиотиков, противомикотических, иммуномодулирующих, метаболических препаратов, физиотерапевтических процедур. При наличии микозов лечение начиналось с назначения противомикотических препаратов: орунгал 100 мг 2 раза в день внутрь в течение 3 дней, гинопеварил по 1 свече 150 мг в день в течение 3 дней, или по 1 свече 50 мг в течение 15 дней. Во всех случаях с учетом наличия хронической инфекции назначались иммуномодуляторы, повышающие специфическую и неспецифическую защиту организма.
При хроническом эндометрите наиболее целесообразно применение иммунотропных препаратов, влияющих на макрофагальное звено иммунитета, так как фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных микроорганизмов, которые являются постоянным компонентом воспаления; кроме того, активация фагоцитарных клеток вызывает естественную, легко обратимую активацию всех компонентов иммунной системы. В связи с этим оптимальным иммуномодулирующим препаратом для лечения больных с хроническим эндометритом является галавит.
Галавит (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль) — это отечественный препарат, который в зависимости от дозы и способа применения способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее эффективности. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью препарата уменьшать синтез фактора некроза опухоли, ИЛ-1 и других острофазных белков из гиперактивированных макрофагов [3].
Характерно, что галавит практически не воздействует на нормально функционирующие клетки, что выгодно отличает его от большинства иммуномодулирующих препаратов. Таким образом, галавит повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявления токсемии, способствует противомиробной защите. Это способствует нормализации проницаемости сосудов, улучшению микроциркуляции, нервной трофики, ускорению эпителизации и регенерации эндометрия без структурных дефектов, что особенно важно для пациенток, планирующих беременность. При хроническом эндометрите его назначали внутримышечно в дозе 100 мг ежедневно в течение 5 дней, затем по 100 мг через день в течение 10 дней одновременно с применением антибиотиков и других противомикробных препаратов.
Использовались такие антибиотики широкого спектра действия, как вильпрафен (джозамицин) по 500 мг 2 раза в день в течение 10—15 дней или рулид по 150—300 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Использовали также препараты фторхинолонового ряда: заноцин-200 (по 200 мг 2 раза в день в течение 10—15 дней) или цифран (по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней) и др. Для подавления анаэробной микрофлоры назначались препараты метронидазола (метронидазол или трихопол по 25 мг 3—4 раза в день в течение 10 дней). С целью нормализации микробиоценоза влагалища рекомендовались эубиотики. Последовательно применялись бифидумбактерин и ацилакт перорально (5 доз на 1 прием в течение 10—30 дней) и в свечах для вагинального применения (по 1 свече в день в течение 10 дней).
При наличии вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) в случаях активного или часто рецидивирующего процесса использовалась химиотерапия препаратами ацикловир (по 0,2 г 4—5 раз в день в течение 10—30 дней), валацикловир (по 0,5 г 2 раза в день в течение 5—10 дней) или фамцикловир (по 0,25 г 2 раза в день в течение 5—10 дней). Всем пациенткам назначали препараты, улучшающие обменные процессы в тканях (вобэнзим), комплексы метаболитов и адаптогенов (витамины группы В, фолиевая кислота, пантотенат кальция, кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, витамин Е и др.). Гормональная реабилитация проводилась гестаген-эстрогенными препаратами с содержанием эстрогенного компонента не менее 30 мкг: регулон (30 мкг эстрадиолвалерата) или диане-35 (содержит 35 мкг эстрадиолвалерата) по 1 таблетке с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3 мес.
Очень важным моментом профилактики неблагоприятного исхода планируемой беременности у пациенток с ВЗОМТ является оценка эффективности проведенной терапии, которая проводилась по следующим критериям:
отсутствие в эндометрии воспалительных изменений и его адекватная секреторная трансформация во II фазу цикла при гистологическом исследовании пайпель-биоптатов эндометрия;
содержание АМГФ в смыве из полости матки не менее 10525,2±12,5 нг/мл;
УЗИ (желтое тело не менее 19 мм, толщина эндометрия не менее 10 мм).
Таким образом, основной причиной неблагоприятного исхода беременности у женщин с ВЗОМТ является морфофункциональная неполноценность эндометрия. Поэтому у всех пациенток с ВЗОМТ, обратившихся по поводу бесплодия или невынашивания беременности, в комплексное обследование должно входить гистологическое исследование биоптата эндометрия на 5—7-й дни цикла и определение содержания эндометриальных белков в смывах из полости матки на 22—24-й день менструального цикла. Обязательным является также контроль за эффективностью проводимых лечебных мероприятий.
|
|
